Die Fluorchinolone (Gyrasehemmer) wurden seit 1998 durch die Empfehlungen der PEG nach dem klinischen Einsatzgebiet, der Pharmakokinetik, dem antibakteriellen Spektrum und der Verfügbarkeit der Substanzen in die Gruppen I bis IV eingeteilt. Viele Fertigarzneimittel wurden in der Zwischenzeit vom Markt genommen, neue Substanzen zugelassen und Indikationsgebiete erweitert. Daher wurde diese Einteilung von der Infekt-Liga 2005 aktuell unter klinischen Anwendungsgesichtspunkten bewertet.
An Fluorchinolonen stehen jedoch derzeit nur noch Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin zur Verfügung. Pipemidsäure ist ein nicht fluoriertes Chinolon, das heute keine Bedeutung mehr hat und daher auch nicht berücksichtigt wird. Dies führt dazu, dass nach der PEG-Einteilung in den Gruppen I, III und IV nur je eine Substanz verbleibt, weshalb eine gestrafftere indikationsbezogene Einteilung unter klinischen Gesichtspunkten befürwortet wurde. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Substanzen für unterschiedliche Indikationen auch unterschiedlich hoch dosiert werden müssen.

Um beiden Forderungen (Indikation, Dosierung) gerecht zu werden, wurde eine Einteilung in zwei Hauptindikationsbereiche (A und B) ergänzend zur bisherigen Gruppeneinteilung vorgeschlagen, wobei einzelne Substanzen mit unterschiedlicher Dosierung in beiden Bereichen vertreten sein können. Danach umfasst der Indikationsbereich A alle oral verfügbaren Fluorchinolone, die in der entsprechenden Dosierung für die Therapie leichter (vorwiegend unkomplizierter) Harnwegsinfektionen – meist als Kurzzeittherapie über drei Tage – geeignet sind, und der Indikationsbereich B auch solche, die in entsprechend höherer Dosierung auch für die Therapie schwerer und systemischer Infektionen unter Berücksichtigung substanzspezifischer Indikationsbereiche herangezogen werden können. Diese Zusammenfassung gilt jedoch nicht im Sinne einer Gleichstellung, da jede der aufgeführten Substanzen ein eigenständiges Profil repräsentiert.

Fluorchinolone weisen einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt auf. Durch Interaktion mit der DNSspezifischen Gyrase bzw. Topoisomerase wird die Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS gehemmt. Fluorchinolone unterscheiden sich deutlich in ihrem Wirkungsspektrum.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Während der Behandlung mit Fluorchinolonen treten unerwünschte Wirkungen bei etwa 4 bis 10 % der behandelten Patienten auf. Bei insgesamt relativ guter Verträglichkeit zeigen Fluorchinolone einige klassenspezifische UAW. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit und Diarrhö und zentralnervöse Effekte. In seltenen Fällen treten psychische Störungen mit Suizidalität (auch nach einmaliger Gabe), Blutzuckerdekompensation eingestellter Diabetiker und Sehnenentzündungen oder Sehnenrupturen auf. Durch die gleichzeitige Einnahme von Corticoiden scheint das Risiko des Auftretens einer Tendopathie oder Sehnenruptur erhöht zu sein, wobei es substanzspezifische Unterschiede gibt. Die häufigsten Fälle wurden unter einer Therapie mit Levofloxacin beschrieben. Bei Ciprofloxacin und Moxifloxacin scheint das Risiko geringer zu sein. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen in der Anamnese wird der Einsatz von Fluorchinolonen nicht empfohlen.
Wegen des phototoxischen Potenzials der Fluorchinolone sollte grundsätzlich bei jeder Therapie eine direkte Exposition mit Sonnenlicht (oder UV-Licht aus anderen Quellen) vermieden werden. Fluorchinolone der Gruppe III und IV können das QT-Intervall im EKG verlängern, was zu einem gesteigerten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes und Tachykardien führen kann. Möglicherweise besteht auch ein additives Risiko bei gleichzeitiger Gabe anderer QT-Zeit- verlängernder Medikamente.
In einigen Fällen traten lebertoxische Effekte auf.

Indikationsbereich A: Unkomplizierte Harnwegsinfektionen

Enoxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin
Das Wirkungsspektrum von Enoxacin und Norfloxacin liegt vorzugsweise im gramnegativen Bereich, wobei es Vorteile für Enoxacin gibt. Beide wirken nicht gegen Pseudomonaden, die Wirksamkeit im grampositiven Bereich ist nicht ausreichend. Diese älteren Fluorchinolone sind bei Empfindlichkeit der Erreger zugelassen zur Behandlung von Infektionen der Niere, der ableitenden Harnwege, der Prostata, der Gonorrhö und Enoxacin auch der oberen und unteren Atemwege einschließlich des HNOBereichs (nicht bei Infektionen durch Streptokokken, Pneumokokken) und der Haut und Hautanhangsgebilde.
Die Wirksamkeit von Ofloxacin auf gramnegative Erreger ist stärker als die von Norfloxacin und entspricht weitestgehend der von Enoxacin. Im Vergleich zu Levofloxacin (siehe dort) zeigt es eine eingeschränkte Wirkung gegenüber Pseudomonaden, Staphylokokken und atypischen Erregern. Bei Pneumokokken ist die Wirksamkeit nicht ausreichend.

Zulassung

Die ältere Zulassung von Ofloxacin ist sehr breit und umfasst bei Sicherstellung der Sensibilität der verursachenden Erreger akute chronische und rezidivierende Infektionen der Atemwege (einschließlich Pneumonien) und des HNO-Bereichs durch Haemophilus influenzae, Pseudomonaden, Staphylococcus aureus und gramnegative oder andere multiresistente Erreger. Daneben besitzt Ofloxacin eine Zulassung zur Behandlung von Infektionen der Knochen, des Weichgewebes und der Haut, der Niere und der ableitenden Harnwege, der Gonorrhö, Diarrhöen – sofern eine antibakterielle Therapie notwendig ist – und Infektionen des Bauchraums sowie des kleinen Beckens und zur selektiven Darmdekontamination.
Niedrige Dosierungen der unter dem Indikationsbereich B charakterisierten Fluorchinolone Ciprofloxacin (2-mal täglich 250 mg) und Levofloxacin (1-mal täglich 250 mg) haben ebenfalls die Zulassung für die Behandlung von Harnwegsinfektionen, weitere werden im Indikationsbereich B beschrieben.
Diese niedrige Dosierung sollte aber nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen zur Anwendung kommen.

Pharmakokinetik

Die Fluorchinlone zur Therapie von Harnwegsinfektionen (Indikationsbereich A) zeichnen sich bis auf Norfloxacin durch eine sehr gute Bioverfügbarkeit aus. Sie liegt bei etwa 90 % für Ofloxacin, bei etwa 85 % für Enoxacin und bei 30 bis 40 % für Norfloxacin. Eine zeitgleiche orale Gabe von Fluorchinolonen mit Sucralfat, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Eisen, Zink-haltigen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln kann die Resorption des Antibiotikums ungünstig beeinflussen. Es wird daher eine zeitversetzte Einnahme empfohlen. Fluorchinolone sollten in der Regel zwei Stunden vor dem interagierenden Arzneimittel oder Nahrungsmittel oder drei Stunden nachher eingenommen werden. Nahrungsmittel ohne zwei- oder dreiwertige Kationen haben mit der Ausnahme von Enoxacin keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Fluorchinolone.
Fluorchinolone verteilen sich intra- und extrazellulär, was ihre Wirkung auf die so genannten atypischen Erreger (wie bei den Makroliden) erklärt. Sie haben im Vergleich zu den Beta-Lactamen ein hohes relatives Verteilungsvolumen und zeigen eine sehr gute Gewebegängigkeit. Die Konzentrationen finden sich meist in der Lunge, in der Niere, im Urin, der Prostata und in Hautblasen. Die Liquorgängigkeit ist nicht ausreichend.
Das relative Verteilungsvolumen liegt zwischen 1,7 l/kg Körpergewicht für Norfloxacin und Ofloxacin und 3 l/kg Körpergewicht für Enoxacin. Die Proteinbindung der Substanzen beträgt = 30 % für Enoxacin und Ofloxacin und < 15 % für Norfloxacin. Die Metabolisierung ist gering, teilweise werden mehrere schwach aktive Metaboliten gebildet. Die Elimination erfolgt nahezu ausschließlich renal für Ofloxacin, bei Enoxacin und Norfloxacin teilweise auch biliär. Die Halbwertszeiten bei Gesunden betragen drei bis sieben Stunden, wobei Norfloxacin die kürzeste und Ofloxacin die längste hat. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz < 30 ml/min ist für Enoxacin und Norfloxacin und für Ofloxacin bei < 50 ml/ min erforderlich.

Bewertung der Zulassung

Die schlechte Aktivität der Substanzen Norfloxacin und Enoxacin gegen grampositive Erreger erlaubt keine Therapie schwerer und systemischer Infektionen, so der Atemwege oder der Haut. Daher sind diese älteren Fluorchinolone, unabhängig von ihrem Zulassungsstatus, nur noch zur Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen (insbesondere akute unkomplizierte Zystitis bei prämenopausalen nicht schwangeren Frauen), ebenso wie Ofloxacin, Ciprofloxacin und Levofloxacin in niedrigen Dosierungen zumeist als Kurzzeittherapie über drei Tage zu empfehlen.
Ofloxacin gilt wegen sener Weiterentwicklung zum Levofloxacin als überholt, da bei gleicher Effektivität theoretisch eine doppelt so hohe Dosierung mit Ofloxacin notwendig ist, die auch zu mehr Nebenwirkungen führt. Dies dürfte umso mehr bei schweren und systemischen Infektionen ins Gewicht fallen, bei denen höhere Dosierungen von vorneherein gefordert werden. Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass die für systemische Infektionen empfohlene hohe Dosierung von Ofloxacin, nämlich zweimal täglich 400 mg, nicht die Wirksamkeit der bei diesen Infektionen empfohlenen Standardtagesdosierung von Levofloxacin, nämlich einmal täglich 500 mg, erreicht und deutlich unter der Dosierung von einmal täglich 750 mg liegt, eine Dosierung, die in den USA für Atemwegsinfektionen im Handel ist.
Die breite Zulassung von Ofloxacin ist ein Hinweis auf die bei allen Fluorchinolonen festgestellte sehr gute Gewebegängigkeit, doch liegen für die meisten Indikationen effektivere Alternativen vor. Ofloxacin sollte daher im Wesentlichen nur noch bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen eingesetzt werden. Ein Einsatz bei Infektionen der Atemwege wird nicht empfohlen.

Indikationsbereich B: schwere, systemische Infektionen

Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin
Zu diesem Indikationsbereich der Behandlung schwerer, systemischer Infektionen werden die Fluorchinolone Ciprofloxacin (Gruppe II) und die so genannten Atemwegschinolone Levofloxacin (Gruppe III) und Moxifloxacin (Gruppe IV) gezählt, wenn sie ausreichend hoch dosiert werden. Sie zeigen untereinander im Wesentlichen Unterschiede in den Wirkungsspektren und in den Indikationsbereichen.
Ciprofloxacin zeigt eine sehr gute Wirksamkeit gegen Enterobacteriaceae einschließlich Salmonellen, Haemophilus influenzae und eine schwächere Wirkung gegen Staphylokokken und Enterokokken sowie gegen Chlamydien, Legionellen und Mykoplasmen. Die Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa ist gut. Die Wiksamkeit gegenüber Pneumokokken ist nicht ausreichend.
Levofloxacin ist das linksdrehende Enatiomer und damit der wirksame Anteil des Razemats Ofloxacin. Es hat eine im Vergleich zu Ciprofloxacin verbesserte intrinsische Aktivität gegen grampositive Erreger wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken und Enterokokken sowie die atypischen Erreger Legionellen, Chlamydien und Mykoplasmen. Die Aktivität gegen gramnegative Erreger ist vergleichbar, allerdings gegen Pseudomonas aeruginosa in vitro etwas schwächer.
Moxifloxacin hat ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen zahlreiche aerobe und anaerobe, gramnegative und grampositive einschließlich der atypischen Erreger. Im Vergleich zu Levofloxacin besitzt es eine noch bessere Aktivität gegen grampositive Erreger wie Staphylokokken und Streptokokken, einschließlich der Pneumokokken, und wirkt auch gut gegen Anaerobier. Die Wirkung auf Enterokokken ist vergleichbar mit der von Levofloxacin oder Ciprofloxacin. Gegenüber Pseudomonaden besitzt es keine ausreichende Aktivität.

Zulassung

Ciprofloxacin ist zugelassenen zur Behandlung von Infektionen der Niere und/oder ableitenden Harnwege, des HNO-Bereichs (Otitis media, Sinusitis), der Atemwege (nicht bei Pneumokokken), der Augen, des Bauchraums, der Genitalorgane einschließlich Gonorrhö, Adnexitis, Prostatitis, der Knochen und Gelenke, der Haut und Weichgewebe, bei Sepsis sowie bei Infektionen oder zur Prophylaxe bei neutropenischen Patienten, zur selektiven Darmdekontamination bei immunsuppressiv behandelten Patienten und bei akuten Infektionsschüben bei Mukoviszidose (auch bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren). Außerdem kann Ciprofloxacin zur Therapie des Milzbrands und zur Umgebungsprophylaxe bei Meningokokken-Infektionen verordnet werden. Bei schweren und systemischen Infektionen liegen die Tagesdosierungsempfehlungen für die orale Ciprofloxacin-Therapie bei zweimal 500 bis 750 mg.
Zugelassene Indikationen für Levofloxacin sind ambulant erworbene Pneumonien, je nach Dosierung komplizierte und unkomplizierte Harnwegsinfektionen, chronische bakterielle Prostatitis, Haut- und Weichgewebeinfektionen, Sinusitis und akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis jeweils bei empfindlichen Erregern. Warnhinweise des Herstellers zum Einsatz von Moxifloxacin (Rote Hand Brief vom 11. Februar 2008) sind zu beachten! Die Regeldosierung für Levofloxacin liegt bei einmal 500 mg pro Tag. Bei schweren und systemischen Infektionen werden die Tagesdosierungen von zweimal 500 mg oral oder parenteral empfohlen. Für die orale Therapie von Atemwegserkrankungen wurde auf dem amerikanischen Markt auch eine Dosierung von einmal 750 mg eingeführt, zur Behandlung einer nosokomial erworbenen Pneumonie ist eine Dosierung von einmal 750 mg intravenös zugelassen.
Moxifloxacin ist zugelassenen bei ambulant erworbenen Pneumonien, akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis und akuter bakterieller Sinusitis und in der Sequenztherapie von Haut- und Weichgewebeinfektionen. Die Warnhinweise des Herstellers bezüglich der Risiko-Nutzen Abwägung bei dem Einsatz der oralen Form sind zu beachten. Die Dosierung von Moxifloxacin beträgt einmal 400 mg pro Tag.
In der Schwangerschaft und Stillzeit sind Fluorchinolone kontraindiziert.

Pharmakokinetik

Auch diese Fluorchinolone haben mit etwa 85 % für Moxifloxacin, > 90 % für Levofloxacin und 60 bis 80 % für Ciprofloxacin eine sehr gute Bioverfügbarkeit. Eine Interaktion mit Sucralfat, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Eisen-, Zink-haltigen Arzneimitteln bzw. Nahrungsmitteln ist auch hier gegeben und erfordert die zeitversetzte Einnahme. Bei Moxifloxacin wird ein Abstand von sechs Stunden empfohlen. Nahrungsmittel ohne zwei- oder dreiwertige Kationen haben keinen Einfluss auf die Resorption.
Das relative Verteilungsvolumen von Moxifloxacin, Ciprofloxacin und Levofloxacin (etwa 2 l/kg Körpergewicht) ist wegen der extra- und intrazellulären Verteilung hoch. Die Proteinbindung der Substanzen liegt mit Ausnahme von Moxifloxacin (etwa 40 %) unter 30 %. Ciprofloxacin und Levofloxacin werden nur in geringem Ausmaß metabolisiert. Die Metaboliten haben eine schwache antibakterielle Wirkung. Moxifloxacin zeigt eine mäßige bis starke Umwandlung zu inaktiven Reaktionsprodukten. Levofloxacin wird ausschließlich renal eliminiert, Ciprofloxacin wird renal, hepatisch und intestinal ausgeschieden. Moxifloxacin wird praktisch überwiegend durch Konjugationsreaktionen eliminiert. Bei den Halbwertszeiten gibt es erhebliche Unterschiede (Ciprofloxacin 3 bis 4 Stunden, Levofloxacin 7 bis 8 Stunden, Moxifloxacin > 10 Stunden), die sich in den Empfehlungen zur Applikationshäufigkeit widerspiegeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktionsleistung sollte die Dosierung für Ciprofloxacin (< 60 ml/min) und Levofloxacin (< 50 ml/min) angepasst werden. Die Therapie mit Moxifloxacin erfordert keine Maßnahmen.

Bewertung der Zulassung

Für die empirische Behandlung von Atemwegsinfektionen darf Ciprofloxacin wegen der bestehenden Pneumokokken-Lücke nicht eingesetzt werden. Einen hohen Stellenwert hat die Substanz in der Behandlung der gezielten Therapie von Pseudomonas-Infektionen verschiedener Lokalisation, so auch bei Mukoviszidose.
Levofloxacin und Moxifloxacin (Atemwegschinolone) werden vorzugsweise bei Infektionen der Atemwege und Haut-und Weichgewebeinfektionen (Moxifloxacin) empfohlen und haben insbesondere in der Therapie von Risikopatienten einen sehr hohen Stellenwert.

* Normalgewichtige Erwachsene ohne Einschränkung der Organfunktionen

** Für die orale Therapie von Atemwegserkrankungen wurde auf dem amerikanischen Markt auch eine Dosierung von 1 x 750 mg eingeführt, zur Behandlung einer nosokomial erworbenen Pneumonie ist eine Dosierung vin 1 x 750 mg zugelassen.