Fosfomycin
Fosfomycin ist ein Epoxid, das keiner anderen Antibiotika-Klasse zugeordnet werden kann. Es wirkt bakterizid auf proliferierende Erreger. Es verhindert den enzymatischen Aufbau der Bakterienzellwand wie die der Beta-Lactam-Antibiotika, aber auf einer früheren Stufe der Biosynthese. Im Gegensatz zu Penicillinen und Cephalosporinen hemmt Fosfomycin den ersten Schritt des Zellwandaufbaus der Bakterien im Zellinneren durch Blockierung der Peptidoglycansynthese. Die bakterizide Wirkung von Fosfomycin ist zeitabhängig. Fosfomycin hat ein breites Wirkspektrum, das Gram-positive Aerobier ( z.B. Listeria ivanovii, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae), Gram-negative Aerobier (z.B. Citrobacter spp., Edwardsiella spp., Enterobacter cancerogenus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Neisseria spp., Proteus spp., Providencia rettgeri, Salmonella enterica non-typhoid, Serratia ficaria, Yersinia spp.) und Anaerobier (z.B. Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus) umfasst. In der oralen Form liegt Fosfomycin-Trometamol vor.
Zulassung
Fosfomycin-Trometamol ist zugelassen bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen weiblicher Patienten ab dem 12. Lebensjahr. Fosfomycin-Trometamol kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in der Schwangerschaft und der Stillzeit eingenommen werden.
Parenterales Fosfomycin ist zur Behandlung akuter und chronischer Infektionen (Osteomyelitis, Meningitis, Infektionen der Harnwege, der Atemwege, der Haut und Weichgewebe, nach Verbrennungen, der Gallenwege, bei Sepsis, Endokarditis, oto-, rhino-, laryngologischen und ophthalmologischen Infektionen) indiziert, wenn insbesondere bei Vorliegen einer Allergie gegen Penicilline und Cephalosporine oder wenn diese aus anderen Gründen nicht verabfolgt werden können und bei multitiresistenten Erregern in der Kombinationstherapie.
Pharmakokinetik
Die Bioverfügbarkeit von Fosfomycin-Trometamol beträgt etwa 30 bis 50 %. Die Einnahme sollte etwa zwei Stunden vor bzw. nach einer Mahlzeit erfolgen. Die Substanz hat ein sehr kleines Molekulargewicht. Sie liegt in der Salzform vor und zeichnet sich durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit aus. Der Verteilungsraum entspricht daher auch annähernd dem Extrazellularraum, das relative Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,2 l/kg Körpergewicht. Die Gewebegängigkeit in Lunge, Galle, Weichgewebe und Knochen ist gut. Im Urin werden hohe Spiegel erzielt. Fosfomycin-Natrium erreicht nach parenteraler Gabe unabhängig vom Entzündungsgrad der Meningen therapeutische Konzentrationen im Liquor.
Der Wirkstoff wird nahezu unverändert renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa drei bis vier Stunden. Bei einer Einschränkung der Nierenfunktionsleistung mit einer Creatinin-Clearance < 20 ml/min ist Fosfomycin-Trometamol kontraindiziert. Die Substanz ist plazentagängig und geht in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen gastrointestinale Unverträglichkeiten (Fosfomycin-Trometamol) bzw. der Anstieg von Leberfunktionswerten (parenterales Fosfomycin).
Bewertung der Zulassung
Fosfomycin-Trometamol gilt als ein Mittel der Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen. Bei schweren Infektionen ist die parenterale Form zur Behandlung von Staphylokokken-Infektionen indiziert. Von besonderer Bedeutung ist die sehr gute Liquorgängigkeit.
Klinische Studien zu Fosfomycin-Trometamol bei Harnwegsinfektionen und Konsequenzen für die tägliche Praxis
Kurt G. Naber und das Expertengremium der Infekt-Liga
Infektionen der unteren Harnwege zählen bei Frauen zu den häufigsten bakteriellen Erkrankungen. Bei ambulanten Infektionen ist überwiegend E. coli beteiligt (75-95%), gefolgt von Proteus mirabilis, Klebsiella spp.und Staphylococcus saprophyticus.
Für die Therapie der akuten unkomplizierten Zystitis bei ansonsten gesunden Frauen in der Prämenopause sollten vorwiegend Antibiotika, die auch für eine Kurzzeitherapie geeignet sind, eingesetzt werden. Als Auswahlkriterien gelten dabei: gute Erfolge, gute Verträglichkeit und gute Compliance mit möglichst geringen Kollateraleffekten, wie z.B. Selektion resistenter Erreger. Aus allen diesen Gründen wird heute bei der unkomplizierten Zystitis die Einmaltherapie mit Fosfomycin-Trometamol als ein Mittel der ersten Wahl empfohlen (S-3 Leitlinie AWMF-Register-Nr. 043/044: Harnwegsinfektionen). Da solche Empfehlungen evidenzbasiert sein müssen, soll hier eine Übersicht über die wichtigsten Publikationen zusammengestellt und von Experten kommentiert werden.
Fosfomycin ist ein Antibiotikum mit bakterizider Wirkung, die auf der Hemmung der Peptidoglycansynthese und damit der Störung der Bakterienwandsynthese beruht.
Fosfomycin-Trometamol, das bereits seit den frühen 80er Jahren zur Verfügung steht, ist zur Behandlung der akuten unkomplizierten Zystitis zugelassen. Zum Einsatz bei älteren Patientinnen über 65 Jahre, bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen und komplizierteren Harnwegsinfektionen, z. B. mit multiresistenten Keimen, sowie zur perioperativen Prophylaxe bei urologischen Eingriffen liegen auch überzeugende Daten vor. In diesen Fällen muss dann allerdings nach den Kriterien des „off label use“ verfahren werden.
Das antibakterielle Spektrum von Fosfomycin umfasst die meisten für Harnwegsinfektionen typischen Erreger. Zusätzlich vermindert Fosfomycin die Bakterienadhäsion auf der Blasenschleimhaut, die einen prädisponierenden Faktor für rezidivierende Harnwegsinfekte darstellt.
Nach der Einnahme von 3 Gramm Fosfomycin-Trometamol (bezogen auf Fosfomycin) werden schnell sehr hohe Wirkstoffkonzentrationen im Harn erreicht, die auch nach etwa drei Tagen noch über der MHK von E. coli liegen. Dies schließt auch Patienten mit Niereninsuffizienz ab einer endogenen Kreatinin-Clearance von etwa 20 ml/min mit ein.
Die Resistenzraten sind weltweit sehr gering und liegen (nach CLSI-Kriterien) aktuell in Deutschland für E. coli bei 0,8% und für das Gesamtspektrum bei 1,4%.
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen und Vergleichsstudien
Die Einmaltherapie der akuten Zystitis ist im Hinblick auf eine gute Patienten-Compliance, wenig Nebenwirkungen und ein geringes Erreger-Resistenzrisiko eine attraktive Behandlungsoption. Voraussetzung für hohe Heilungsraten sind bei einer Einmalgabe eine hohe Aktivität gegen die üblichen Uropathogene und hohe Urin-Wirkspiegel über einen längeren Zeitraum.
Fosfomycin-Trometamol zeigt eine hohe Aktivität gegen E. coli und andere relevante Keime. Mit einer Einmalgabe werden im Urin ausreichend hohe und lange Wirkspiegel erzielt.
Fosfomycin-Trometamol ist mindestens ebenso gut wirksam wie längere Therapieregime mit Cotrimoxazol, Trimethoprim, Fluorchinolone und Nitrofurantoin. Aufgrund niedriger Resistenzraten und Kollateralschäden ist die Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol ein Mittel der Wahl in der Behandlung der unkomplizierten Zystitis bei Frauen.
G. E. Stein
Comparison of Single Dose Fosfomycin and a 7-Day Course of Nitrofurantoin in Female patients with Uncomplicated Urinary Tract Infections
Clin. Ther. 1999, Nov; 21 (11): 1864-1872
In der randomisierten multizentrischen klinischen Studie wird die Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol mit einer siebentägigen Nitrofurantoin-Therapie bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) bei Frauen verglichen.
749 Patientinnen erhielten entweder 3g Fosfomycin plus 7 Tage Placebo-Kapseln oder Placebo plus 7 Tage 100mg Nitrofurantoin zweimal täglich.
Der Erfolg der Therapie wurde bakteriologisch und klinisch bestimmt.
Ergebnis
94% der Isolate waren empfindlich auf Fosfomycin und 83% auf Nitrofurantoin.
Die bakteriologischen Heilungsraten lagen eine Woche nach Therapieende bei
- 87% in der Fosfomycin-Gruppe und bei
- 81% in der Nitrofurantoin-Gruppe (p<0,17).
Beide Antibiotika führten zu einer klinischen Erfolgsrate von etwa 90%.
F. Lecomte, F. A. Allaert
Single-Dose Treatment of Cystitis with Fosfomycin-Trometamol : Analysis of 15 Comparative Trials on 2.048 Patients
Gior. It. Ost. Gin. 1997, n 7-8
Diese Metaanalyse wertet die Ergebnisse von 15 klinischen Studien aus, in denen die Wirksamkeit von Fosfomycin-Trometamol (Einmalgabe) mit anderen antibiotischen Therapien (über 1-7 Tage) bei der Behandlung der akuten Zystitis verglichen wurde.
2048 Patientinnen wurden entweder mit Fosfomycin-Trometamol oder mit Fluorchinolonen, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), Amoxicillin (+ Clavulansäure), Pipemidsäure, Cefalexin oder Nitrofurantoin behandelt.
Hauptkriterium für die Wirksamkeit war die Keimfreiheit nach 7 Tagen und nach 3-6 Wochen.
Als Misserfolg galt eine Rezidiv oder eine Infektion durch einen anderen Keim.
Ergebnis
Die Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol war im Hinblick auf die kurzfristige Wirksamkeit mindestens genauso wirksam wie die Vergleichs-Therapien.
Bei den Kontrollen nach 3-6 Wochen war Fosfomycin-Trometamol signifikant überlegen (p<0,05).
Wirksamkeit und Sicherheit bei der Anwendung in der Schwangerschaft
Eine Bakteriurie tritt bei bis zu 10% der Schwangeren auf und ist zu Beginn meist asymptomatisch. Unbehandelt erhöht sie das Risiko für das Auftreten einer Pyelonephritis.
Eine antibiotische Therapie verringert dieses Risiko und damit möglicherweise auch die Präeklampsiegefahr und die Frühgeburtlichkeit.
Das einzusetzende Antibiotikum muss unbedenklich für den Foetus sein, wenig Nebenwirkungen haben, eine geringe in vitro-Resistenz aufweisen und eine gute Compliance sichern.
Viele Antibiotika wie beispielsweise Fluorchinolone, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und wegen der Gefahr der hämolytischen Anämie auch Nitrofurantoin sind in der gesamten oder in Teilen der Schwangerschaft nicht indiziert.
Fosfomycin-Trometamol ist sicher in der Schwangerschaft (FDA-Klassifikation B) und wirksam gegen die relevanten Uropathogene.
Eine Einmaldosis erhöht im Vergleich zu Mehrfachdosierungen die Compliance und verringert das Risiko von Vaginalinfektionen.
Darüber hinaus ist, im Gegensatz zu vielen anderen Antibiotika einschließlich Betalaktam-Antibiotika, trotz langjähriger Anwendung keine Resistenzzunahme von E. coli gegen Fosfomycin zu beobachten.
Fosfomycin-Trometamol kann als ein Mittel der ersten Wahl in der Therapie asymptomatischer Bakteriurien* angesehen werden.
O. Bayrak et al.
Is Single Dose Fosfomycin Trometamol a Good Alternative for Asymptomatic Bacteriuria in the Second Trimester of Pregnancy
Int Urogynecol J. Pelvic Floor Dysfunct. 2007 May;18(5):525-9
Bei 84 Frauen im zweiten Schwangerschaftsdrittel mit asymptomatischer Bakteriurie wurde die Wirksamkeit einer Einmaldosis Fosfomycin-Trometamol bzw. Cefuroxim-Axetil (250mg 2mal täglich über 5 Tage) verglichen.
Der therapeutischer Erfolg (bakteriologische Eradikation der Uropathogene) wurde 7 Tage nach der Behandlung überprüft.
Ergebnis
Die Wirksamkeit einer Einmalgabe Fosfomycin-Trometamol ist einer 5-Tages-Therapie mit Cefuroxim-Axetil vergleichbar. 7 Tage nach Therapie-Ende lag die mikrobiologische Heilungsrate bei 93,2% in der Fosfomycin-Gruppe und bei 95% in der Cefuroxim-Axetil-Gruppe.
Beide Therapien wurden gut vertragen. Nur unter Cefuroxim-Axetil wurde in 2 Fällen (5%) eine Vulvovaginitis registriert.
D. S. Reeves
Treatment of Bacteriuria in Pregnancy with Single Dose Fosfomycin Trometamol: a Review
Infection 1992; 20 Suppl. 4:S313-6
In drei kontrollierten Studien wurden 250 Patientinnen mit asymptomatischer Bakteriurie mit einer Einmaldosis von 3 Gramm Fosfomycin-Trometamol behandelt. Bei 197 Patientinnen wurden drei verschiedenen Vergleichssubstanzen eingesetzt:
Ø Pipemidsäure 800mg/d für 7 Tage, 156 Patientinnen
Ø Nitrofurantoin 200mg/d für 7 Tage, 10 Patientinnen
Ø Amoxicillin, 3 Gramm Einmalgabe, 31 Patientinnen
Überprüft wurden die Eradikationsraten zu verschiedenen Zeitpunkten.
Ergebnis
Die Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol führt zu vergleichbaren Heilungsraten wie mit längeren Therapie-Regimen und ist einer Einmalgabe von Amoxicillin überlegen.
Die mikrobiologische Heilungsraten betrugen
Ø jeweils 94% in der Fosfomycin-Gruppe und der Pipemidsäure-Gruppe 25-30 Tage nach der Therapie.
Ø 84% in der Fosfomycin Gruppe und 90% in der Nitrofurantoin-Gruppe.
Ø 77% bzw. 68% in der Fosfomycin- und der Amoxicillin-Gruppe nach 15 Tagen.
Im Hinblick auf den Ausgang der Schwangerschaft wurden keine negativen Beobachtungen registriert.
Ausgezeichnete Resistenzsituation
Unkomplizierte Harnwegsinfektionen (uHWI) gehören zu den häufigsten Infektionen bei Frauen. Sie werden im allgemeinen empirisch therapiert. Im Hinblick auf eine Therapieempfehlung sollte die regionale Resistenzsituation bekannt sein.
Fosfomycin-Trometamol hat sich über viele Jahre in der Therapie der uHWI bewährt und auch bei breiter Anwendung europaweit nichts von seiner antimikrobiellen Aktivität gegen E. coli und andere Uropathogene verloren.
Angesichts der hohen und zunehmenden Resistenz gegen Trimethoprim-Sulfamethoxazol und der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit kann Fosfomycin-Trometamol als ein Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von uHWI angesehen werden.
K. G. Naber et al.
Surveillance Study in Europe and Brazil on Clinical Aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): Implications for Empiric Therapy
Eur Urol. 2008 Nov;54(5):1164–1178
Untersuchung der klinischen Aspekte, der Epidemiologie und der Empfindlichkeit von Uropathogenen auf neun Antibiotika bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen
Auswertung der klinischen Daten von 4264 Patientinnen zwischen 18 und 65 Jahren mit Symptomen einer uHWI aus 68 Zentren in neun europäischen Ländern und Brasilien im Zeitraum von 2003 – 2006.
Ergebnis
Bei 74,6% der Patientinnen war die Urinkultur positiv. Von 3018 Pathogenen war E. coli am häufigsten vertreten (76.7%). Weiterhin wurden Enterococcus faecalis (4.0%), Staphylococcus saprophyticus (3.6%), Klebsiella pneumoniae (3.5%) und Proteus mirabilis (3.5%) isoliert.
Im Hinblick auf das Gesamtspektrum war die Empfindlichkeit auf Fosfomycin am höchsten, (96.4%), es folgten Mecillinam (95.9%), Ciprofloxacin (90.3%) und Nitrofurantoin (87.0%). Die niedrigste Rate hatte Ampicillin (42,5%).
Bei E. coli zeigte sich die höchste Empfindlichkeit gegen Fosfomycin (98.1%), gefolgt von Mecillinam (95.8%), Nitrofurantoin (95.2%) und Ciprofloxacin (91.8%). Die verhältnismäßig niedrige Empfindlichkeit auf Nalidixinsäure (81,4 %) weist darauf hin, dass bei etwa 20% der E. coli-Isolate bereits mit Resistenzgenen gegen Fluorchinolonen zu rechnen ist.
Eine Empfindlichkeitsrate über 90% wurde in allen Ländern nur für Fosfomycin, Mecillinam, und Nitrofurantoin beobachtet. Bei den anderen Wirkstoffen variierte die Empfindlichkeit von Land zu Land signifikant (p < 0.0001).
|
| E. coli |
| Gesamtspektrum |
|
|
| Empf.(%) | Resist.(%) | Empf. (%) | Resist. (%) |
| FT | 98,1 | 0,5 | 96,4 | 1,4 |
| Amoxiclav | 82,1 | 3,8 | 82,1 | 5,0 |
| Cipr | 91,8 | 8,1 | 90,3 | 8,2 |
| Nitro | 95,2 | 1,6 | 87,0 | 5,3 |
| Cotrim | 70,5 | 29,4 | 71,5 | 28,5 |
Empfindlichkeitstestung der isolierten Erreger (Grenzwerte nach CLSI)
Kurze Therapiezyklen haben einen geringen Einfluss auf die Flora des Organismus, so dass Resistenzentwicklungen vermieden werden.
Fosfomycin-Trometamol ist seit vielen Jahren unverändert wirksam gegen E. coli.
J. P. Arznouni et al.
Harnwegsinfekte bei Frauen von 15 bis 65 Jahren in der Arztpraxis: Evaluation der Empfindlichkeit von Escherichia coli gegen Fosfomycin-Trometamol in Abhängigkeit von der Vorgeschichte
Méd Mal Infect. 2000; 30: 699-702
Ziel der Untersuchung ist die Bewertung der Empfindlichkeit von E. coli gegen gängige in der Praxis verwendete Antibiotika und die Beurteilung des Einflusses epidemiologischer Faktoren (Hospitalisierung, Harnwegsinfekte, Antibiotikatherapie, Blasenkatheter in der Anamnese) für die Resistenz.
Ausgewertet wurden die Proben von 461 Patientinnen aus neun medizinischen Laboren in Frankreich im Zeitraum von Jan. bis März 2000.
Ergebnis
Bestätigt wurde die Prädominanz von E. coli (79,8%) bei Harnwegsinfektionen (HWI) von Frauen im Alter von 15-65 Jahren.
Die Empfindlichkeit von E. coli gegen Fosfomycin-Trometamol (FT) ist seit 10 Jahren konstant und im Vergleich zu anderen Antibiotika hoch (98,1%).
Dagegen zeigt sich für andere gängige Antibiotika eine teilweise deutliche Zunahme der Resistenzen.
Eine frühere Hospitalisierung bzw. Harnwegsinfekte, Antibiotikatherapien, Blasenkatheter, Schwangerschaft oder Diabetes in der Anamnese hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Empfindlichkeit von E. coli gegen Fosfomycin-Trometamol.
Dagegen wurde die Empfindlichkeit von Cephalosporinen der dritten Generation, Fluorchinolonen und Nitrofurantoin signifikant durch eine frühere Antibiotikatherapie oder einen HWI in den letzten 6 Monaten vermindert.
Mit FT als Einmaldosis besteht aufgrund der kurzen Anwendungsdauer ein geringeres Risiko, dass resistente Bakterienstämme auftreten.
Wirksamkeit bei ESBL-E. coli
Die Resistenzsituation bei E. coli hat sich in den letzten Jahren deutlich verschlechtert. Häufigste Ursache sind Betalaktamasen und insbesondere Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (extended-spectrum beta-lactamases). ESBL-bildende Erreger sind resistent bzw. vermindert empfindlich gegenüber Cephalosporinen (auch der 3. und 4. Generation). Häufig findet sich auch eine Parallel-Resistenz gegen Fluorchinolone und Aminoglykoside.
Risikofaktoren für ambulant erworbene Infektionen mit ESBL-produzierenden E. coli sind insbesondere
- Weibliches Geschlecht
- Diabetes mellitus
- Rezidivierende Harnwegsinfektionen
- Vorangegangene antibiotische Therapie (Aminopenicilline, Cephalosporine, Fluorchinolone)
- Invasive urologische Eingriffe.
Eine Therapieoption bei Harnwegsinfektionen (HWI) durch ESBL-produzierende E. coli sind Carbapeneme, die jedoch intravenös gegeben werden, meist eine Hospitalisierung erfordern und hohe Kosten verursachen. Eine Alternative bei der Therapie unterer, auch komplizierter HWI (Zystitis) ist Fosfomycin-Trometamol, da praktisch keine Resistenzproblematik besteht und eine orale Gabe möglich ist. Aktuelle In vitro-Untersuchungen zeigen bei E. coli-Isolaten aus Urinproben von HWI-Patienten für Fosfomycin Ansprechraten von 97% (S. Auer et al.: Oral Treatment Options for Ambulatory Patients with Urinary Tract Infections caused by ESBL-producing Escherichia coli, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54 (9), 2010).
Klinische Studien insbesondere aus Ländern mit großer ESBL-Problematik zeigen überzeugende bakteriologische und klinische Ergebnisse bei unkomplizierter und komplizierter Zystitis.
Rodriguez-Bano et al.
Community Infections Caused by Extended-Spectrum-Lactamase–Producing Escherichia coli
Arch Intern Med. 2008;168(17):1897-1902
In einer Beobachtungsstudie wurde die Wirksamkeit von Fosfomycin-Trometamol (FT) und Amoxicillin-Clavulansäure (A/C) bei Zystitis-Patienten untersucht, aus deren Urin ESBL-produzierende E coli isoliert werden konnten.
37 Patienten wurden mit A/C (500 mg/125 mg alle 8 Stunden über 5-7-Tage) behandelt, 28 Patienten mit FT (3 Gramm als Einmalgabe).
Ergebnis
Ambulant erworbene Zystitis durch ESBL-produzierende E. coli.
| Orale Therapie
| Heilungsraten |
| Amoxicillin-Clavulansäure 500mg/125mg tid 5-7 Tage |
31/37 (84%) |
| - A/C: MHK < 8mg/l | 26/28 (93%) |
| - A/C: MHK > 16mg/l | 5/9 (55%) |
|
|
|
| Fosfomycin-Trometamol 3g Einmalgabe |
26/28 (93%) |
In der AC-Gruppe waren 84% ( 31 von 37 Patienten) klinisch geheilt. Je höher die MHK, desto geringer waren die Heilungsraten.
In der FT-Gruppe lag die Heilungsrate bei 93% (26 von 28 Patienten). Das Nichtansprechen von 2 Patienten wird mit dem Vorliegen einer persistierenden bzw. rezidivierenden Harnwegsinfektion erklärt.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol die bevorzugte Therapie auch bei unkomplizierter Zystitis durch ESBL-produzierende E. coli sein kann.
H. Pullukcu et al.
Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections
International Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 62–65
Untersucht wurde die Wirksamkeit von Fosfomycin-Trometamol bei Harnwegsinfektionen durch ESBL-produzierende E. coli.
An der Studie waren 52 Patienten im Alter von 19 – 85 Jahren mit typischen Symptomen einer Zystitis beteiligt. Die Patienten hatten kein Fieber und keine Leukozytose. Alle isolierten Pathogene waren resistent auf Ciprofloxacin und Cotrimoxazol.
16 Patienten hatten eine unkomplizierte Harnwegsinfektion, bei 36 lagen komplizierende Faktoren* wie Dauerblasenkatheter, Diabetes mellitus, Nierentransplantation und kürzlich zurückliegende urologische Eingriffe vor. Daher wurde keine Einmalgabe sondern eine Mehrfachdosis gewählt: die 25 weiblichen und 27 männlichen Patienten erhielten dreimalig 1 x 3 g Fosfomycin jeden zweiten Tag**. Patienten mit Leukozytose oder Fieber wurden von der Therapie ausgeschlossen.
Urinkontrollen wurden 7-9 Tage nach der Behandlung durchgeführt. Eine weitere Urinkontrolle nach 28 Tagen war bei 28 Patienten möglich.
Ergebnis
Die klinische Erfolgsrate lag bei 94%, die mikrobiologische bei 79%.
Ein Rückfall, definiert als Isolierung von ESBL-E.coli nach 28 Tagen, wurde nicht beobachtet.
Reinfektionen, definiert als Isolierung eines anderen pathogenen Keims als ESBL-E. coli nach 28 Tagen, traten bei 11% der Patienten auf.
Über Nebenwirkungen wurde nicht berichtet.
Diese Daten zeigen, dass Fosfomycin-Trometamol eine wirksame und im Vergleich zur Gabe von Carbapenemen einfache und kostengünstige Alternative in der Therapie von unteren Harnwegsinfektionen durch ESBL-produzierende E. coli ist.
S. Senol et al.
Carbapenem Versus Fosfomycin Tromethamol in the Treatment of Extended-Spectrum Beta-Lactamases-Producing Escherischia coli-Related Complicated Lower Urinary Tract Infection.
Journal of Chemotherapy 22 (2010) 355-357
Die prospektive vergleichende Beobachtungsstudie untersucht die Wirksamkeit von Fosfomycin-Trometamol und der Carbapeneme Meropenem bzw. Imipenem/Cilastin bei Harnwegsinfektionen* durch ESBL-produzierende E. coli.
Eingeschlossen wurden 47 Patienten mit typischen Symptomen einer Zystitis, > 20 Leukozyten/mm3 in der Urinmikroskopie und nachgewiesenen Fosfomycin- bzw. Carbapenem-sensiblen ESBL-E.coli (>105 CFU/mm3). Die Pathogene waren resistent auf Ciprofloxacin und Cotrimoxazol.
27 Patienten (13 männlich, 14 weiblich; 19 mit komplizierenden Faktoren) wurden dreimalig mit 1 x 3 g Fosfomycin jeden zweiten Tag** behandelt. 20 Patienten (7 männlich, 13 weiblich; 13 mit komplizierenden Faktoren ) erhielten Meropenem (1g 3x täglich i.v.) oder Imipenem (500mg 4x täglich, i.v.) über 14 Tage.
Ergebnis
Der klinische und mikrobiologische Erfolg war in beiden Gruppen vergleichbar.
|
| FT-Gruppe n=27 | Carbapenem-Gruppe n=20 | p |
| Männlich
| 13 | 7 | ns |
| Weiblich
| 14 | 13 | ns |
| Alter
| 57,5+15,3 | 57,5+20,7 | ns |
| Komplizierende Faktoren (n) | 1,7+0,5 | 1,8+0,7 | ns |
| Pat. mit > 1 kompl. Faktor | 19 | 13 | ns |
| Pat. mit Dauerkatheter | 14 | 8 | ns |
| Mikrobiologisches Ansprechen | 16 | 16 | ns |
| Klinisches Ansprechen | 21 | 19 | ns |
| Reinfektion
| 1 | 1 | ns |
| Rückfall
| 1 | 1 | ns |
Vergleich der Fosfomycin-Trometamol (FT)-Gruppe und der Carbapenem-Gruppe
ns= nicht signifikant
Obwohl es sich bei der Untersuchung nicht um eine randomisierte kontrollierte Studie handelt, zeigen die Daten, dass Fosfomycin-Trometamol eine wirksame und kostengünstige Alternative in der Behandlung einer komplizierten Zystitis durch ESBL-produzierende E. coli bei Patienten ohne Fieber und Leukozytose sein kann.
Einsatz bei komplizierteren Harnwegsinfektionen bei Männern
Dass Fosfomycin-Trometamol wirkungsvoll auch bei komplizierteren Harnwegsinfektionen mit Problemkeimen* eingesetzt werden kann, zeigt der folgende Fallbericht.
N. K Shrestha et al.
Treatment of a Complicated Vancomycon-Resistantz Enterococcal Urinary Tract Infection With Fosfomycin
Infectious Diseases in Clinical Practice, 2000 9: 368-371
Fallbericht eines 85jährigen Patienten mit persistierenden Harnwegsinfektionen* (HWI) durch Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE).
Anamnese: u.a. obstruktives Urogenitalsyndrom aufgrund einer BPH, Niereninsuffizienz (Creatininclearance 25ml/min), diverse Katheterisierungen (Foley-Katheter), transurethale Prostatektomie, rezidivierende Harnwegsinfektionen.
Epididymo-Orchitis zwei Monate vor Einweisung, VRE, 25-50’000 Kolonien/ml, Hämaturie, Pyrurie, Blutkulturen negativ, keine Leukozytose.
Diverse Therapiezyklen mit Ciprofloxacin zeigten keinen ausreichenden Erfolg.
Bei Vorstellung in der Klinik: wiederkehrender Schüttelfrost, Dysurie, trüber Urin, konfluente Leukozyten, viel grampositive Kokken
Diagnose: symptomatische komplizierte Infektion mit Enterococcus faecium, resistent auf Ampicillin, Chloramphenicol, Vancomycin, Gentamycin und Ciprofloxacin, empfindlich auf Nitrofurantoin und Quinupristin/Dalfopristin
Eine Behandlung mit Quinupristin-Dalfopristin intravenös wurde abgelehnt. Nitrofurantoin kam bei diesem Patienten wegen der Niereninsuffizienz nicht in Frage.
Fosfomycin-Trometamol wird gut in Niere, Blasenwand, Samenblase und Prostata verteilt und zeigt eine ausreichend hohe Aktivität gegen Enterokokken.
Daher wurde ein Therapieversuch mit Fosfomycin-Trometamol 3 Gramm oral alle 3 Tage über 3 Wochen** begonnen.
Ergebnis
Die Symptome verschwanden vollständig bereits nach den ersten zwei Gaben von Fosfomycin-Trometamol.
Auch zwei Jahre nach der Behandlung wurde kein Rückfall registriert.
Fosfomycin-Trometamol bei der perioperativen Antibiotikaprophylaxe
Die perioperative Antibiotikaprophylaxe wird bei Patienten eingesetzt, bei denen ein erhöhtes postoperatives Infektionsrisiko besteht. Die Auswahl des Antibiotikums richtet sich nach dem zu erwartenden Erregerspektrum der möglichen postoperativen Infektionen, die definitionsgemäß zu den nosokomialen Infektionen zählen, weshalb zum Teil auch mit multiresistenten Erregern zu rechnen ist. Während des operativen Eingriffs müssen ausreichend hohe Antibiotikakonzentrationen vorhanden sein. Andererseits soll der Antibiotikaselektionsdruck nur kurzfristig aufrecht erhalten werden. Deshalb wird heute die Antibiotikaprophylaxe in der Regel auf eine präoperative Gabe begrenzt. Auf keinen Fall sollte sie 24 Stunden übersteigen.
In dieser älteren Vergleichsstudie zeigt die perioperative Antibiotikaprophylaxe* mit zwei oralen Dosen von Fosfomycin-Trometamol (FT) 3g einen signifikant besseren Effekt im Vergleich zu Amoxicillin (AMX) und Cotrimoxazol (CTX) bezüglich der Verhinderung von postoperativen Bakteriurien und symptomatischen Harnwegsinfektionen. Wegen der in der Zwischenzeit angestiegenen Resistenzraten gegen AMX und CTX werden beide Substanzen heute nicht mehr als Standardmedikation angesehen. Allerdings muss auch gegen Fluorchinolone und Drittgenerations-Cephalosporine mit zunehmenden Resistanzraten für E. coli gerechnet werden Die Aktivität von Fosfomycin gegen diese Erreger besteht uneingeschränkt weiter, so dass FT für diese Indikation an Bedeutung gewinnen könnte.
P. Periti et al.
Prophylactic Chemotherapy with Fosfomycin Trometamol Salt during Transurethral Prostatic Surgery: a Controlled Multicenter Clinical Trial
Eur Urol. 1987; 13 Suppl 1: 122-131
In der prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Fosfomycin-Trometamol (FT) im Vergleich zu Amoxicillin (AMX) und Cotrimoxazol (CTX) in der perioperativen Prophylaxe* bei 675 Patienten mit transurethraler Prostataresektion untersucht, Die Patienten erhielten eine orale Dosis 3 Stunden vor und die zweite orale Dosis 24 Stunden nach dem Eingriff. Folgende Dosierungen wurden randomisiert verabreicht: (AMX 2 x 3g; CTX 2 x 1,92g; FT 2 x 3g**. Alle drei Patientengruppen waren vergleichbar hinsichtlich Demographie und Operationsbedingungen. Ein transurethraler Katheter lag durchschnittlich 3-5 Tage.
Ergebnis
FT verminderte signifikant die Inzidenz von postoperativer Bakteriurie und symptomatischen Infektionen im Vergleich zu AMX und CTX und wurde sehr gut vertragen.
|
| AMX | CTX | FT |
| Gesamt (n) | 207 | 212 | 256 |
| Fieber >38oC am 1. postop. Tag | 5,3% | 4,2% | 1,5% |
| Fieber >38oC am 6.-8. postop. Tag | 4,3% | 4,2% | 0,4% |
| Bakteriurie >105 CFU/ml | 24,6% | 25,0% | 14,8%* |
| Symptomatische Infektion | 8,6% | 8,4% | 1,9%* |
| Nebenwirkungen | 8,2% | 7,5% | 4,7% |
*signifikant (p<0,01) niedriger als AMX und CTX
Prävention rezidivierender Harnwegsinfektionen
20-30% der Frauen, die eine Harnwegsinfektion (HWI) hatten, leiden nachfolgend an rezidivierenden HWI, auch wenn keine funktionellen oder anatomischen Störungen im Harntrakt vorliegen. Jüngere Frauen mit rezidivierenden HWI neigen häufiger zu einer Scheidenbesiedlung mit Uropathogenen, die sich dann auch leichter am Uroepithel der Harnblase anheften können (aufsteigende Infektion). Als Risikofaktoren gelten Geschlechtsverkehr, die Verwendung von Spermiziden, das Auftreten von HWI bereits in jungen Jahren und bei der Mutter. Deshalb wird auch eine genetische Komponente angenommen. Bei älteren Frauen in der Postmenopause spielen dagegen oft obstruktive und funktionelle Harnblasenstörungen eine ursächliche Rolle.
Die häufig auftretenden HWI werden von diesen Frauen nicht nur als eine lästige organische Störung empfunden, sondern beeinflussen auch sehr negativ ihre Lebensqualität bis hin zur Beklemmung und depressiven Stimmung. Sie erwarten vom Arzt eine einfühlsame Aufklärung über ihr Leiden und vernünftige Ratschläge bezüglich Verhalten und Therapie, die im alltäglichen Leben auch gut umsetzbar sind.
Für die Prävention rezidivierender HWI* kann Fosfomycin-Trometamol als eine der Standardtherapien gegeben werden. In den beiden Untersuchungen werden erfolgreiche Dosierregime vorgestellt.
N. Rudenko, A. Dorofeyev
Prevention of urinary tract Infections by Long-term Administration of Fosfomycin Trometamol
Arzneim.-Forsch,/Drug Res. 2005; 55(7): 420-427
In der doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Fosfomycin-Trometamol (FT) in der Prävention von rezidivierenden Harnwegsinfektionen (HWI)* überprüft, wobei eine rezidivierende HWI definiert wurde als mindestens 3 Episoden in den letzten 12 Monaten.
317 Frauen mit rezidivierenden Infektionen der unteren Harnwege erhielten entweder 3g Fosfomycin alle 10 Tage über 6 Monate** oder Placebo. Die Nachbeobachtung erstreckte sich über weitere 6 Monate. 302 Patienten beendeten die Studie, was für eine gute Compliance spricht.
Endpunkte waren die Anzahl von Harnwegsinfektionen pro Patientenjahr, der Zeitraum bis zum ersten Rezidiv und die Anzahl von Patientinnen mit Infektionen während der Prophylaxe und nach Abschluss der Behandlung. Weiterhin wurden die Verträglichkeit überprüft.
Ergebnis
Der präventive Effekt von FT war bereits beim ersten Kontrollbesuch nach 60 Tagen ersichtlich. Sowohl die Anzahl von Infektionen als auch die Anzahl von Patientinnen mit Infektionen waren signifikant niedriger in der FT-Gruppe (p<0,001).
Dieser Effekt blieb über die gesamt Beobachtungszeit bestehen.
Die Anzahl der Harnwegsinfektionen pro Patientenjahr ergab 0,14 Infektionen in der FT-Gruppe und 2,97 Infektionen in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied war ebenfalls hochsignifikant (p<0,001).
Die Zeit bis zum ersten Rezidiv nach Beginn der Prophylaxe war mit 38 Tagen in der FT-Gruppe signifikant länger im Vergleich zu Placebo (6 Tage; p<0,01).
Die Anzahl der Patientinnen mit mindestens einer Rezidivepisode und die Anzahl der Episoden pro Patientin während der Behandlung sowie während der Nachbeobachtung waren in der FT-Guppe signifikant niedriger (p<0,001).
Fosfomycin-Trometamol wurde in der Langzeitbehandlung sehr gut vertragen.
Jan Ruxer et al.
Fosfomycin and Nitrofurantoin in the treatment of recurrent urinary tract infections in type 2 diabetic women: a preliminary report
Diabetologia Doœwiadczalna i Kliniczna, 2006, 6, 5, 277-282
In diese randomisierte Untersuchung wurden 50 Typ-II-Diabetikerinnen mit rezidivierenden unkomplizierten Zystitiden* (mindestens drei Episoden in den letzten 12 Monaten) eingeschlossen.
Die Patientinnen wiesen die typischen Symptome auf, hatten eine Bakteriurie mit >105 CFU/ml, die isolierten Pathogene waren sowohl auf Fosfomycin als auch auf Nitrofurantoin empfindlich.
Therapiert wurde über 6 Monate mit entweder 1 x 3 g Fosfomycin-Trometamol (FT), alle 30 Tage**, oder 100 mg Nitrofurantoin (NF) retard alle 12 Stunden über 7 Tage, danach 100 mg einmal täglich.
Eine Zwischenuntersuchung wurde nach 3 Monaten durchgeführt. Lag zu diesem Zeitpunkt eine Zystitis vor, wurde die betroffene Patientin für den Rest der Studie ausgeschlossen.
Ergebnis
Bis zu 3 Monaten blieben 24/25 Patienten unter FT-Gabe und 23/25 Patienten unter NF-Gabe infektfrei. Nach 6 Monaten waren dies 23/25 Patienten unter FT-Gabe und 21/25 Patienten unter NF-Gabe (ohne statistisch signifikanten Unterschied).
Eine Patientin litt über mehrere Tage an Schwindel, der sehr wahrscheinlich auf Nitrofurantoin zurückzuführen war. Unter Fosfomycin wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet.
Eine Behandlung mit Fosfomycin-Trometamol kann bei Typ-II-Diabetikerinnen mit rezidivierenden Zystitiden über mehrer Monate durchgeführt werden.
* keine zugelassenen Indikation
** keine zugelassene Dosierung